道格拉斯·高尔曼

道格拉斯 高尔曼

1931年出生于加拿大安大略省，美国缅因州杰克逊实验室荣休科学家 

1954 年获麦克马斯特大学理学士学位 

1958年获威斯康星州大学生物化学博士学位，之后一直在在杰克逊实验室工作

2014年4月因恶性皮肤癌去世，享年82岁 

高尔曼所工作的杰克逊实验室以庞大的小鼠遗传资源闻名于世，这个实验室从1929年建立起就致力于发展标准化的小鼠遗传学模型和资源，依靠向全世界科学家销售他们自己培育的各种奇奇怪怪的小鼠获得收入。在高尔曼入职工作前后，杰克逊实验室的科学家们偶然间发现了两种体型异常肥硕的黑色的小老鼠，并给他们起名字叫ob（肥胖，obesity）和db（糖尿病，diabetes）。两种小鼠的体重可以长到普通老鼠的三倍大，有着极其肥大的脂肪储备，并且像人类肥胖症患者一样有各种各样的健康问题：早夭、高血糖、糖尿病（仅db老鼠）等等。杰克逊实验室的科学家们已经通过非常麻烦而且耗时的遗传学手段确定了两种脂肪异常增多的小鼠是由分别位于第6号和第4号染色体的两个基因被突变导致的。 

后来，他做了一个叫做“连体老鼠”（parabiosis）的实验。简单来说，就是通过外科手术，把两只小老鼠从肩膀到盆腔之间的皮肤连在一起，将两者的血液循环联通，人为制造出类似于人类连体婴儿的现象来。

高尔曼要做的，是把一只肥胖的db小老鼠，和一只体型正常的普通小老鼠，做成连体。 

他的连体动物实验是为了回答一个萦绕在他脑海里的问题：ob和db小老鼠之所以肥胖，是不是因为他们的血液里缺了某种抑制肥胖的物质？这种物质可能能够抑制食欲，所以缺乏了它的小鼠就会拼命进食把自己吃成胖子；这种物质也可能能够加速能量消耗，所以缺乏了它的小鼠就会整日懒洋洋躺着养膘，不过无论如何，如果这个物质真的存在，那么如果把一只正常小鼠的血液通到肥胖小鼠体内，是不是也许就可以为ob或者db小鼠减肥了？

手术看起来每次都做得干净漂亮，术后恢复情况也不错，db小鼠看起来还是在到处没完没了的找吃的养膘，可是相连的普通小老鼠却看起来始终没有恢复健康，一直病怏怏的，食欲也不好。尽管科曼悉心照料，普通小老鼠还是接二连三的在术后一两个月的时间死去，死的时候骨瘦如柴，惨不忍睹。

看起来之前的假设错了，db小鼠不是缺了什么抑制食欲控制肥胖的东西，否则和正常小鼠相连会让它减肥，而不是相反。 

那么会不会，其实是db小老鼠体内产生的什么东西，让与之相连的正常小老鼠拒绝进食，乃至饿死？

那么接下来，既然db小老鼠能够产生这种抑制食欲的东西，那为什么db小老鼠自身却如此肥胖？要知道，我本来的设想是db小鼠不能产生这种抑制食欲的东西啊？

那么会不会，会不会是db小老鼠缺乏感受到这种抑制食欲的东西的能力？

甚至更进一步，会不会和我之前的想法恰恰相反，因为自身感受能力的缺乏，使得这种抑制食欲的东西在db小鼠体内含量特别特别高（比如某种未知的补偿因素）？这样就可以解释，当db小鼠与正常小鼠血脉相连之后，非常多的这种食欲抑制物质进入正常小老鼠体内，导致了严重的厌食？

高尔曼提出了一个看起来很不错的假设：动物的血液里存在一种能够有效抑制食欲的物质，而db小鼠缺乏感受这种物质的能力，从而导致暴饮暴食和严重的肥胖。同时，高尔曼还猜测，也许下丘脑具备感受这种物质的能力，这也可以解释为什么切除下丘脑的部分脑区会带来类似的、暴饮暴食的症状。

好了，高尔曼先生就有了一个很有趣的假说：

db胖老鼠可能缺乏对一种食欲抑制因子的感受能力，从而导致自己毫无节制的暴饮暴食，把小小肚子吃得像个圆滚滚的枕头。 

这样听起来好像有点无趣：一种名字叫db的胖老鼠为什么胖，好像和我们人类没什么关系啊？这时候只需要你们稍微调转一下思维的方向就对了：高尔曼的假说，其实意味着正常的老鼠体内应该存在一种物质，这种物质能够抑制食欲，从而将从食物中摄取的能量（进而将动物的体型）控制在合理的范围内。在人体中也可能具有同样的调控物质。

自然而然的，折磨完了db胖老鼠之后，高尔曼立刻开始用肥胖程度不遑多让的ob胖老鼠做连体实验。高尔曼开始的想法是，既然ob和db两种胖老鼠看起来如此相像，ob老鼠和正常老鼠的连体实验可能也会得到类似于db-正常老鼠连体的结果吧？

把ob胖老鼠和正常老鼠连体之后，ob胖老鼠慢慢的开始减肥瘦身了！它的食欲逐渐下降，甚至降低到正常老鼠的水平；像高血糖、高脂肪等等恼人的问题也似乎在慢慢消失。与此同时，正常老鼠的生活也没有受到任何影响。 [4]

db和ob老鼠都很胖，胖的程度都相差无几；

在db-正常老鼠的连体实验中，正常老鼠食欲下降乃至饿死，而db老鼠肥胖依旧；

在ob-正常老鼠的连体实验中，正常老鼠却一切正常，反而是ob老鼠开始发奋减肥，向正常体态靠拢。

重温一下db-正常老鼠连体实验的发现：

在db-正常老鼠的连体实验中，正常老鼠食欲下降乃至饿死，db老鼠肥胖依旧。这个发现暗示，正常老鼠体内可能存在一种抑制食欲、保持身材的物质，而db老鼠缺乏感知这种物质的能力（从而导致这种物质在db老鼠体内报复性的含量急剧升高），于是自暴自弃暴饮暴食乃至大腹便便。而将两者血液连通之后，大量的食欲抑制物质通过血液循环从从db老鼠进入正常老鼠体内，导致正常老鼠食欲全无。

按照这个思维方式，如何解释在ob-正常老鼠的连体实验中，正常老鼠一切正常，反而是ob老鼠开始发奋减肥，向正常体态靠拢？是不是说明，正常老鼠体内具备的这种食欲抑制因子通过血液循环进入到ob老鼠体内，从而让ob老鼠开始减肥？

继续。这种能够通过血液流通的、抑制食欲的物质如果当真存在，而且能让ob胖老鼠减肥，是不是说明，ob胖老鼠本身缺乏这种物质？

根据实验结果，高尔曼作出以下推论：

有一种未知激素会经血液带进大脑，提示老鼠已食饱，不再进食。他相信OB老鼠痴肥的原因，是因为体内缺乏这种未知激素，因此未能控制自己的食欲。在“联体实验”中，由于DB老鼠的血液有太多这种未知激素，经血管传给OB老鼠后，从而严重抑制OB老鼠的食欲而令它饿毙。经过反复的实验，高尔曼再次作出推论，DB老鼠尽管有大量抑制食欲的因子（factor），但因DB老鼠的体内细胞受体（receptor）未能识别那些因子，故对DB老鼠没有作用，DB老鼠因而变得越来越肥。 

1998年当选为美国国家科学院院士 

2009年他与另一位科学家杰弗理·弗理德曼（Jeffrey M. Friedman）一起获得邵逸夫生命科学及医学奖

2010年他与杰弗理·弗理德曼（Jeffrey M. Friedman）一起获得艾伯特·拉斯克医学研究奖 

1993年，62岁的高尔曼先生从杰克逊实验室退休，直到这时我们都还不知道科曼先生所猜测的食欲抑制因子是否真的存在，以及它到底是什么；尽管科学界已经有声音开始接受和支持高尔曼先生的假说，但是直到此时高尔曼的发现还没有得到过任何值得一提的科学奖励。 

但是千万不要想当然的觉得我们的科曼先生是个孤独的、愤懑的斗士，像布鲁诺、黎曼、康托那样的寂寞天才。相反，高尔曼先生是个无比热爱生活和家庭的完美好男人。在过去几十年的工作里，他每天7点上班，5点半准时到家和家人一起晚餐。他和挚爱一生的夫人Beverly一起养育三个儿子，并且每年都会带着全家去看看世界上美好的风景。62岁的他之所以准时退休关闭实验室，也并不是被科学界逼的无处容身，而是主动选择了更多陪伴爱人、饱览美景的机会。 

天才的灵光一闪，在二十世纪六十和七十年代让道格拉斯·高尔曼利用优雅简洁的实验，把我们引向关于我们身体的惊人奥秘。高尔曼兴致勃勃的摆弄和观察两只连体小老鼠的时刻，毫无疑问是茨威格所说的“人类的群星”闪耀的时刻。在那之后，我们的高尔曼先生，重新变为凡人，一个可亲可敬、对生活充满热爱的普通人。 

应该说，命运还是很厚待高尔曼先生的，不仅仅因为他的天才发现，和他的幸福家庭。在1995年，科曼退休仅仅两年之后，美国洛克菲勒大学的杰弗瑞·弗里德曼（Jeffery Friedman）和他的同事们利用现代遗传学手段，在艰苦漫长的八年探索后找到了科曼先生预言的这个存在在血液循环系统里的、能够抑制食欲和控制体型的蛋白质因子，并命名为“瘦素”（leptin，源于希腊语“瘦”）。正如高尔曼先生的假说，ob老鼠在瘦素基因中存在遗传突变，从而失去了产生瘦素、从而控制自身食欲和体重的能力。瘦素蛋白也正如科曼先生的连体实验所揭示的，是可以在血液中流动，通过循环系统深入身体各个组织的。 

随后的短短几年内，高尔曼所预测的、db老鼠中缺乏感知食欲抑制因子的能力的假说也得到了完美的证实和解释。千禧年制药（Millennium Pharmaceuticals）的科学家利用表达性克隆的技术找到了瘦素的受体分子，也就是感知瘦素的蛋白质分子；而弗里德曼实验室随后很快令人信服的证明，db老鼠中的瘦素受体基因被突变从而丧失功能。而就像高尔曼曾经猜测过的那样，瘦素受体蛋白高度集中在动物的下丘脑区域。