奥利弗·史密斯

学习阶段

1925年7月23日，史密斯出生于英格兰西约克郡的哈利法克斯，父亲是一家保险公司的推销员，母亲是一所技术学院的教师。史密斯很小就拥有较强的动手能力，他的大部分时间用于自己制造一些仪器，如使用猪的膀胱制备成为扩音器，此外还制造了望远镜和无线电等。史密斯在高中阶段的成绩非常优秀，因此毕业时获得了一项奖学金而有机会进入牛津大学的贝列尔学院学习，并以优异成绩在1946年获得生理学学士学位，此外大学期间还获得化学的第二学位。随后继续在牛津大学进行研究生学习，期间试图通过测量渗透压来检测蛋白质之间的相互作用，尽管最后发现该方法在研究中没有一点实际意义，但通过这些训练，培养了自己执着的科研精神。

基因打靶著作

1951年，史密斯获得了哲学博士学位，他的导师建议史密斯去国外特别是美国进行进一步研究以扩大自己的知识体系。1951年史密斯来到美国，进入威斯康星-麦迪逊大学生理化学实验室进行博士后研究，期间主要进行蛋白质分离方面的工作。1953年史密斯在多伦多大学获得了一个职位，进入医学研究实验室成为研究助手。

研究胰岛素

史密斯主要进行胰岛素的研究工作，他发现当时的自由电泳在制备纯净蛋白质过程中存在很大的困难，需要将该方法进行改进。史密斯首先将充满的淀粉粒作为电泳介质进行蛋白质分离，虽然效率有所提高，但该方法费时费力，无法大规模应用。此时史密斯回忆起小时候在淀粉进行加热后冷却可以制成果冻样物质，可以成为电泳很好的支持物，随后对自己的想法进行实验并最终获得了理想的凝胶，该方法一方面使蛋白质的分辨率大大提高，另一方面也大大节约了时间。虽然史密斯当时没有意识到发现的重要性，但不久就发现淀粉凝胶电泳（Starchgelelectrophoresis,SGE）成为第一个高分辨率的电泳技术，在深入分离研究蛋白质的过程中发挥了重要作用，如史密斯使用自己发明的方法发现健康人群中的血清蛋白在氨基酸组成上存在一定的差异，从而促进了蛋白质多态性的发现。SGE在早期进行蛋白质遗传突变研究方面发挥了巨大的作用，为一些新蛋白质如转铁蛋白、g-球蛋白等的发现作出了重要的贡献，特别是随后科学家通过改进支持介质而扩大了凝胶电泳的应用范围，成为今天实验室研究蛋白质和核酸的基本方法。史密斯由于这项研究而获得了1964年的威廉艾伦纪念奖和1990年的盖德纳尔基金会国际奖。

研究

1960年，史密斯回到了威斯康星大学，成为遗传学和医学遗传学助理教授，并于1971年成为讲座教授。史密斯在60年代主要完善自己的电泳和进行蛋白质的研究，在蛋白质多态性和抗体多样性方面都有一系列重要的发现，从而赢得了同行的尊敬。史密斯1971年当选为美国科学院院士，1978年成为美国艺术和科学院院士，1975年还成为了美国遗传学会主席。

分子遗传学

进入70年代，史密斯的研究重点转移到了分子遗传学领域，他尤其对哺乳动物基因的结构和进化最有兴趣，但当时研究基因的常用工具是大肠杆菌等低等生物，这为高等生物基因的研究带来了极大的困难，而史密斯考虑是否可以对真核细胞进行基因操作。1982年，史密斯开始着手进行人类细胞的基因突变研究，中间遇到许多困难，甚至连史密斯的学生都认为该目标根本就不可能实现，但1985年5月18日，在经历了3年零一个月的艰苦探索之后，史密斯和他的助手利用同源重组终于实现了将外源基因（b-球蛋白基因）插入到细胞DNA的特异位置，尽管当时该方法的基因整合效率较低，但不久就显示其了巨大的应用潜力，史密斯在英国着名的《Nature》杂志上发表了自己的研究结果。两年后，史密斯的研究小组在前期工作的技术上以小鼠胚胎为材料又成功实现了对特定基因的专一性改变的目的，与此同时犹他大学的卡佩奇也取得了类似的结果，他们的成就开创了基因剔除技术的新时代。随后世界各地成千上万的研究者都在采用这项技术，并对其进行了多方面的改进，从而使基因剔除技术成为今天分子生物学研究中一项最基本的工具之一，在此技术基础上培育成功的基因剔除小鼠也成为研究人类多种疾病的理想模型，在阐明人类疾病的发生机理方面发挥了至关重要的作用。

获得奖励

史密斯由于在基因剔除研究中的奠基性贡献而获得了许多重要的国际奖励（大多数和卡佩奇分享），比较着名的如1993年盖德纳尔基金会国际奖（史密斯成为极少两获该项奖励的科学家之一）、2002年拉斯克基础医学奖（有美国诺贝尔奖之称）、2002/2003年沃尔夫医学奖、2005年的MarchofDimes发育生物学奖等，因此史密斯和卡佩奇将是近几年诺贝尔生理与医学奖最热门的人选。

哺乳动物基因

1988年，史密斯由于学生也是后来他的妻子梅伊达（NobuyoMaeda）在位于查布尔希尔的北卡罗莱纳大学医学院获得了一个职位，因此他也随后来到这里并成为病理学和实验医学的教授，继续进行自己的研究。史密斯利用自己发明的基因剔除技术对多种哺乳动物基因进行了研究，并以小鼠为材料建立了囊性纤维化、b-地中海贫血和高血压等许多人类疾病的理想模型。史密斯尤其对高血压的发生机理进行了全面的研究，认为血压的变化受到多个不同基因的调控，而每一个基因仅发挥微调的效应，因此，史密斯现在的任务是寻找最为重要的一个或几个基因，从而为高血压的有效治疗提供更为有效的保证。

评价

史密斯无疑是一位伟大的科学大师，在半个多世纪的研究中为生命科学尤其是遗传学的发展做出了巨大的贡献，发明的凝胶电泳和基因剔除技术已经成为研究中不可缺少的工具，尤为值得赞扬的是在60岁时还做出了重大的科学发现——基因剔除技术，这是因为史密斯对科研充满了极大的热情，在70多岁的时候，仍然坚持一周7天每天很早就来到实验室，仍然精力旺盛地进行着生命科学的研究。

史密斯于1998年当选为英国皇家学会的外籍会员，此外还曾经担任多家科学协会的主席，尽管已经80高龄，但仍然在自己喜爱的科学领域进行着执着的探索，以揭开许多生命问题的奥秘。

遗传学是一门科学，专门研究生物体的遗传与变异。遗传学最早的应用在有历史记载之初就已经出现了，即驯养动物及植物的选择育种。遗传信息以化学方法被编码在DNA（脱氧核糖核酸）中。基因组学是研究特定物种所有DNA的学科。

直到1865年，才由格里哥·孟德尔首先记录了豌豆某些特性的遗传模式，表明它们遵守简单的统计学规律。虽然并不是所有的特性都显示出这种孟德尔遗传，他的工作说明将统计学应用于遗传将会有很大帮助。从那时起，出现了许许多多更复杂的模式。由他的统计分析中，孟德尔定义了一个概念：遗传的基本单位——等位基因。他描述的等位基因类于现在的基因。而现在等位基因的意思是一个特定基因的特定实例。直到孟德尔死后，20世纪初另外的科学家重新发现这个定律之后，孟德尔的工作的重要性才被大家了解。

孟德尔没有发现基因的物理性质。现在我们知道遗传信息通常是由DNA携带的（某些病毒的遗传信息储存在RNA中）。操纵DNA可以随之改变生物的遗传性状。这些基因包含了制造蛋白质的信息，蛋白质最终导致了生物表型的变化。以某种观点看来，在分子层面上，生命被定义为RNA多聚核苷酸使得自身延续的一组策略。这个定义基于RNA世界假说。由生物化学和遗传学联合所发展出的科学叫做分子生物学。改变一个生物的DNA从而达到某种目的被称为基因工程。不与DNA/RNA严格相关的研究遗传特性的学科叫做实验胚胎学。

美国科学家马里奥·卡佩基、奥利弗·史密斯和英国科学家马丁·埃文斯这3位获奖科学家，利用“基因靶向”技术让小鼠体内的特定基因失去活性，培养出研究价值极高的“基因敲除”小鼠。英国着名科普杂志《新科学家》网站8日推出特别报道指出，“基因靶向”技术的重要性是使任意改变小鼠基因变为现实。其为人类遗传病研究提供了药物试验的动物模型。有了这些动物模型后，人类就能更有效地找到治疗各种遗传病的新疗法，彻底攻克遗传病就为时不远了。

在现代医学领域，用“为害甚重”来形容那些让科学家们头疼不已的遗传病再贴切不过了。这些疾病是由致病基因引起的，如先天性心脏病、血友病、囊肿性纤维化等。由于基因疗法还不够成熟，一旦患上了遗传病就只能“听天由命”了。但人们一直尝试找出这些基因以“对症下药”，寻找这些基因的科学家就是不折不扣的狙击手。由于组成生命的基本体——脱氧核糖核酸（DNA）分子很小，致病基因更是深藏不露，科学家们要找到它很难，这时“基因瞄准镜”——“基因靶向”技术就派上了用场。

“基因靶向”技术，指利用DNA可与外源性DNA发生同源重组的性质，定向改造生物体的某一基因。有了这一强大武器，人们就可以瞄准某一特定基因，使其失去活性，进而研究该特定基因的功能。打个比方，使用“基因靶向”这具“高精度瞄准镜”，科学家们就能精确瞄准任何一个基因，并对它进行深入研究。

虽然“基因靶向”技术如今广受重视，但它起步比较晚，20世纪80年代初才发展起来。1981年，时任英国卡的夫大学哺乳动物基因学教授的英国科学家马丁·埃文斯，首次从老鼠胚胎中提取出胚胎干细胞（ESC），当时他还未意识到这对人类遗传病研究的重大意义。胚胎干细胞指的是在人胚胎发育早期未分化的细胞，具有细胞全能性，可以分化、发育成完整的动物个体。美国科学家马里奥·卡佩基、奥利弗·史密斯，在获悉埃文斯的研究成果后如获至宝，他们有了全新的想法——对胚胎干细胞进行基因改造，这就导致了“基因敲除”小鼠的出现。

科学家们设想，让生物体内一部分不活跃、功能未知的基因“沉默”，以找出遗传病的罪魁祸首。这一点其实也不难理解，英国科学家埃文斯就曾用一个生动的例子形容这个过程：一个乐团正在演出，却混进了一个技艺不精的滥竽充数者。他的出现使得乐团的整体表现严重下降。怎样将他揪出来呢？最好的办法是，让“生面孔”停止演出，如果演出质量没有多大变化，那么他就不是要找的那个人。如果演出能恢复到先前的水平，那么被揪出的那个人就是问题的根源。对科学家们来说，人体就像一个乐团，致病基因的出现打乱了正常秩序，需要找到应对之策。

随着“基因靶向”技术的日渐成熟，科学家能成功地将小鼠体内的某些基因“敲除”，这就是后来的“基因敲除”小鼠。具体做法是，先通过基因重组的办法，对小鼠胚胎干细胞进行基因修饰——将胚胎干细胞中的靶向基因改掉，然后将“修饰”后的胚胎干细胞植入小鼠的早期胚胎，生成嵌合体小鼠。这种小鼠长大后，体内部分细胞内存在被修饰过的DN******段，而一些可疑基因已经被“敲”掉了。如果“敲掉”小鼠生殖细胞里的目标基因，则出生后的小鼠体内所有的细胞都是被“修饰”过的。

1989年，科学们培育出了首只“基因敲除”小鼠，他们通过多次“敲”，在小鼠体内发现了导致莱一二氏症（又称自毁容貌综合症，属X——连锁隐性遗传）的基因。迄今为止，科学家们已培育了500多种存在不同基因变异的小鼠，总数超过一万只，这些变异小鼠对应的人类疾病包括心血管疾病、糖尿病和癌症等。

这些小鼠对医学研究的价值颇大，正如以小鼠医学研究闻名的美国杰克逊实验室主管里查德·沃伊基克所说的：“这些用于研究基因的小鼠，对我们的研究方法产生了革命性的影响，现在人们一遇到新基因，就想到了‘基因敲除’小鼠。”世界上很多大型研究机构都培育了“基因敲除”小鼠，其家族已发展到数千个品系。这说明，越来越多的病根被“敲”出来了。

在众多科研人员的努力下，“基因靶向”技术也发展到了相当成熟的地步，科学家们已能让基因突变在小鼠生长的特定时间、特定细胞或器官内发生。这就好像狙击手占据绝对主动的地位，能在合适的时候对目标发起致命一击。英国科学家埃文斯发展了自己先前的研究成果，和合作者成功地将人类遗传性肺病、囊肿性纤维化基因移植到了小鼠身上。史密斯领导的研究小组让高血压、动脉疾病基因在小鼠体内得到了表达。

美国《纽约时报》分析指出，“基因靶向”技术对人类治疗遗传病起到了至关重要的作用。该报援引一位资深研究人士的话说，小鼠基因系列与人类相似度达95%，两者的器官也几乎一致，小鼠就相当于“口袋大小的袖珍人”。

以人类囊肿性纤维化病为例，该病属单基因遗传病，目前仍属“不治之症”。但科学家们培育出了患囊肿性纤维化病的小鼠，为针对这一疾病治疗研究提供了动物模型。有了这种小鼠，科学家们就可以大胆试用各种新疗法，攻克该病的可能性大大增加。

科学家们在进行工程学、材料物理研究中，经常用计算机模型进行研究，与此类似，“基因敲除”小鼠成了活生生的“生物计算机”。它提供了人类遗传病研究的理想模型，在阐明人类疾病的发生机理方面发挥了至关重要的作用。有了这种“计算机”，人类就很有可能顺理成章地得到“运行结果”——有效的新疗法。

胚胎干细胞研究终于获得了世界最高科学奖的肯定，这让科学家们看到了希望。由于提取人类胚胎干细胞需要破坏早期胚胎，很多人权组织及宗教团体极力反对。美国政府也在重重压力之下减少了这一领域的科研经费，美国总统布什曾多次对干细胞法案说“不”。美国人类基因研究所的研究人员利勒·阿姆斯特朗乐观地表示：“或许布什总统不会改变决定，但未来联邦政府也许为胚胎干细胞研究设立专项基金。”

史密斯在学校只有一小间办公室，而且与他的妻子合用。睡梦中被瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔生理学或医学奖评审委员会告知获奖消息的电话闹醒后几个小时，他又开始日常工作。

一定程度上，对史密斯赢得全球生理学和医学界最高奖项，众多同事似乎比他本人更为兴奋，不时进入他的办公室，打断他的工作，向他表示祝贺。医学院副院长埃塔·皮萨诺说，史密斯获奖是一件可喜的事情。按照他的判断，“毫无疑问，（史密斯的）这项研究工作将促成全新疗法，适用于所有有着基因缘由的疾病”。史密斯与美国犹他大学人体基因学和生物学教授马里奥·卡佩基和英国加的夫大学哺乳动物遗传学教授马丁·埃文斯一道，因开创“基因靶向”技术而成为本年度诺贝尔生理学或医学奖得主。

史密斯：“我的工作从来不是为了获得诺贝尔奖……而是解决某个问题，然后享受解决方案。”

整个8日上午，史密斯基本保持着工作状态。

史密斯昔日的学生、现任美国威斯康星大学遗传学教授迈克尔·伯特森感慨道：“首先，就风格和教学方式而言，他（史密斯）是一名非常与众不同的教师。”据伯特森回忆，史密斯“讲课绝对不用那种所谓‘标准模式’，所以，学生们对他的课程极为着迷。你可以连续听他讲课几个小时，而不会对他感到厌倦”。

当天下午，北卡罗来纳大学校方在史密斯所在的癌症研究中心举办一场招待会，以示对他获奖的庆贺。会上，大家为史密斯欢呼和鼓掌。史密斯局促不安，不止一次要求大家停止鼓掌。

招待会前举行的新闻发布会上，史密斯为自己的低调作出解释：“我不必等待（研究）发现（得到认可）才感到高兴。”

过去19年间，史密斯一直任职于北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校。北卡罗来纳大学校长詹姆斯·默泽评价道，“几十年间，他（史密斯）以谦逊、幽默、创造力和发明热诚，展示了学术研究和人文精神的最高境界”。

所谓“最高境界”，按照默泽的解释，是史密斯在研究和教学工作中身体力行，“以他的榜样作用，让数以百计的学生和同事懂得，如何以研究工作帮助这个世界”。

“基因靶向”技术以实验鼠为施用对象，创制人体先天遗传疾病或遗传变异所致疾病的“模型”，提供开发新疗法的参照。

史密斯历年从事的研究项目涉及带有遗传因素的高血压等疾患。他说，“我总是希望有助于（治疗）常见疾病，而不是罕见疾病，例子之一就是研究与高血压相关的课题”。