布鲁里溃疡病

布鲁里溃疡在主要为热带和亚热带气候的30多个国家均有报告。但是它也可发生在该病尚未得到确认的一些国家。对该病的知识有限、其局部性分布以及它主要影响贫穷的农村社区这一事实是造成病例报告水平低的一些因素。目前正在取得稳定进展以便开发诊断工具，准确了解感染如何传播和发展防治，所有这些提供了更好的疾病控制前景。

1897年，一名在乌干达坎帕拉门戈医院工作的英国医生Albert Cook爵士描述了与布鲁里溃疡相一致的皮肤溃疡。1948年，澳大利亚Peter MacCallum教授和他的同事提供了墨尔本附近拜恩斯代尔地区六名患者中该病的详细描述。他们是最早分离出致病微生物溃疡分枝杆菌的科学家。在澳大利亚南部，该病仍被称为拜恩斯代尔溃疡。 

在20世纪60年代，许多病例发生在乌干达布鲁里县（现称为纳卡松哥拉地区），从而产生该病最广泛使用的名称 - 布鲁里溃疡。自1980年以来该病已迅速在世界若干地区出现，特别在西非，促使世界卫生组织（世卫组织）于1998年采取行动。鉴于不断扩大的地域传播、严重后果和该病的有限知识，2004年世界卫生大会通过了一项决议，以加强布鲁里溃疡的监测和控制以及为其控制加快研究以开发更好的工具。

溃疡分枝杆菌是一种环境分枝杆菌。最近的资料表明，该微生物并非如以前认为的那样在环境中自由生活，而是可能在水环境中占据特定小生境（例如小型水生动物、生物膜），从那里通过一种尚不知道的机制传播给人类。虽然生长缓慢，溃疡分枝杆菌可利用人体病灶通过用于分枝杆菌的培养基进行培养，条件是培养温度保持在29-33度之间（低于培养结核分枝杆菌的温度）。在不同地区（非洲、美洲、亚洲和澳大利亚）的溃疡分枝杆菌菌株之间存在着某些差异，但是尚未确定人类中不同菌株与毒性之间的关系。溃疡分枝杆菌可生成一种破坏性毒素细菌内酯，它造成组织损坏和抑制免疫应答。细菌内酯的毒性作用说明了这种微生物大多数毒性的原因。

准确的传播方式仍在调查之中。一些患者指出，病灶出现在先前的创伤部位。研究表明，在非洲，半翅目（潜蝽科和负子蝽科）的一些水生昆虫可在其唾液腺中窝藏溃疡分枝杆菌并将该病传播给实验动物。来自澳大利亚的最近资料表明盐沼蚊检测溃疡分枝杆菌DNA呈阳性，但是通过这类蚊子的传播尚未得到确定。正在进行进一步研究以确定昆虫和其它因素在将该病传播给人类方面的准确作用。如果得到确认，布鲁里溃疡将是唯一已知由昆虫传播的分枝杆菌病。

布鲁里溃疡经常发生在水体附近――流速缓慢的河流、池塘、沼泽和湖泊；在河水泛滥后也已发生病例。靠近水体进行的活动，例如务农，是危险因素，并且穿戴防护服看来可减少该病的危险。布鲁里溃疡日益增加传播的原因仍然不清楚。所有年龄和性别均受影响，但大多数患者在15岁以下儿童中。一般而言，男性和女性的感染率没有差别。该病可侵袭身体的任何部位，但在约90%的病例中，损伤发生在四肢，而所有损伤中的约60%发生在下肢。与结核不同，没有证据表明感染人类免疫缺陷病毒容易使人感染布鲁里溃疡。也没有证据表明该病可在人与人之间传播。在该病的发病率方面存在着极小的季节性差别。

非洲、美洲、亚洲和西太平洋主要在热带和亚热带地区的30个国家已报告有布鲁里溃疡。在科特迪瓦，1978年至2006年已记录约24 000例。在贝宁，1989年至2006年已记录约7000例；在加纳，自1993年以来已记录超过11 000例。在澳大利亚，大多数布鲁里溃疡病病例是最近报告的 - 2004年25例，2005年47例和2006年72例。大多数最近病例来自维多利亚州和波因特朗斯代尔镇。喀麦隆、刚果、加蓬、苏丹、多哥和乌干达正在报告越来越多的病例。在30年无正式报告之后，2006年11月在尼日利亚东南部开展的评估确认了一些布鲁里溃疡病病例。中国已报告有一些患者，但该病的程度尚不清楚。最近的报告表明，巴西在与法属圭亚那接壤的地区可能首次发生布鲁里溃疡病地方性流行。这些数字也许只是存在该病的迹象，而不能揭示该问题的严重程度。 

需要相当多的研究以确定该病的准确患病率和负担，原因包括： 

在卫生工作者和一般大众中对该病的知识不足，导致严重少报； 

受布鲁里溃疡影响最严重者生活在偏远农村，与卫生系统接触极少； 

该病临床表现的易变性导致将布鲁里溃疡误认为其它热带皮肤病和溃疡；以及在许多国家布鲁里溃疡不是一种法定报告疾病 

鉴于这些以及其它原因，要确定受该病感染的人数以及所有流行地区的规模和地点是困难的。流行国家以及未报告布鲁里溃疡但与流行国家有共同边界的国家的监测系统需要提高警惕。其它热带和亚热带国家有可能发生地方性流行；时刻警惕的监测至关重要。有时候从流行地区返回北美或欧洲的旅行者感染布鲁里溃疡，可对不熟悉该病的临床医师形成严重的诊断挑战。

布鲁里溃疡通常开始时在皮肤上出现一个无疼痛感的移动肿块，称为节结。该病可呈现腿部和臂部大面积硬化或弥漫性肿胀。在某一地区从该病不同临床类型分离的溃疡分枝杆菌菌株看来相同，表明宿主因素可在确定不同临床表现方面起着重要作用。由于细菌内酯的局部免疫抑制特性或可能作为其它未知机制的结果，该病的发展没有疼痛和发烧，这可能部分说明为什么受感染者通常不及时寻求治疗。但是，如果不予治疗，会造成大面积溃疡，伴有典型的毁损边缘。有时候骨骼受到侵袭，造成严重畸形。在约四分之一的患者中，在损伤痊愈时，疤痕可造成限制肢体活动和其它长期残疾。可能酷似布鲁里溃疡的其它疾病包括：通常称为热带溃疡的热带崩蚀性溃疡；利什曼病，特别在南美洲；盘尾丝虫病节结和皮肤真菌感染。

在流行地区，布鲁里溃疡通常由有经验的卫生工作者主要根据临床发现进行诊断和治疗。由于后勤和运转方面的困难，很少利用实验室诊断对治疗作出决定。但是，可对治疗期间使用的拭子和采集的组织进行实验室诊断以便回顾性地确认临床诊断，但是很少这样做。 

一般采用四种实验室确认方法： 

1.直接涂片检查。对溃疡拭子或来自组织切片的涂片所做的一种检查，可在同时进行结核显微镜检查的地方卫生设施中快速进行。但是，由于溃疡分枝杆菌并不均一地位于组织内并且其数量往往随着时间推移会减少，这种方法的敏感度较低（约40%）。 2.溃疡分枝杆菌培养。对溃疡拭子或组织切片所采用的一项程序，需要6-8周或更多时间；敏感度约为20-60%。 3.聚合酶链反应。对溃疡拭子或组织切片进行的检测，其结果可在两天内获得；敏感度约为98%。 4.组织病理学。需要组织切片的一种方法；敏感度约为90%，并且在方法1-3的结果为阴性时对鉴别诊断也是有用的。 但是，方法2~4局限于通常远离流行地区的参考和研究实验室。最近已开发一种创新的可在区县医院实验室使用的以干试剂为基础的聚合酶链反应。 由于早期疾病 - 节结 - 可在当地廉价地进行治疗，迫切需要布鲁里溃疡的一种现场简单快速诊断检测。但是，早期疾病造成最大的临床诊断挑战。溃疡分枝杆菌毒素比杆菌更广泛地分布在病灶内，表明对细菌内酯研制一种抗体可导致快速现场诊断检测。同样，溃疡分枝杆菌的基因组测序已揭示看来为溃疡分枝杆菌所特有的蛋白质。检测这些蛋白质作为潜在抗原用于发展简单诊断性验血和研制抗细菌内酯抗体是优先研究重点。

目前的治疗建议如下： 

1.利福平和链霉素/阿米卡星联合用药8周，作为所有类型的活动性疾病的第一线治疗。节结或不复杂病例无需住院就可得到治疗。 2.外科手术切除坏死组织、修复皮肤缺损和矫正畸形。 3.干预以最大限度减少或预防残疾。 贝宁、喀麦隆和加纳治疗约300名患者的累积经验已显示，按照世卫组织准则用利福平和链霉素治疗8周导致约50%布鲁里损伤完全痊愈。有趣的是，还可能在门诊基础上治疗某些患者。抗生素治疗后的复发率为不到2%，而单独外科治疗为16-30%。这些令人鼓舞的发展正在改变布鲁里溃疡病控制和治疗战略，该战略在2004年之前注重于外科治疗。

在发展中国家，社会文化信仰和习俗有力地影响布鲁里溃疡患者的寻求卫生保健行为。首先求助的办法通常是传统的治疗。除外科手术治疗的高费用外，害怕外科手术和担忧由此产生的疤痕及可能截肢也可普遍流行。由于外形毁损，耻辱感是一个问题，也阻碍人们寻求治疗。因而大多数患者寻求治疗太晚，并且直接和间接费用相当高。该病对受影响地区仅有的少数卫生设施影响巨大。住院时间长，通常每名患者超过3个月，意味着成人患者和家庭提供照料者生产力的巨大损失以及儿童教育机会的丧失。对残疾人的长期照护，其中大多数为15岁以下儿童，使受影响家庭承受额外昂贵的负担。

接种卡介苗疫苗看来可对该病提供一些短期保护作用。虽然这种保护是有限的，但是确保接种卡介苗疫苗在受影响的农村完全覆盖可能是有益的。以卡介苗为基础的改进疫苗、以表面蛋白质或毒素本身为基础的活的溃疡分枝杆菌分离物或亚基疫苗的合理减弱，这些是疫苗研究的潜在途径。从长远观点来看，一种可把新出现的流行地区确定为目标的安全有效疫苗可能是与布鲁里溃疡作斗争的最有效办法。

在缺乏有效工具控制布鲁里溃疡的情况下，目前的控制战略旨在减少延长痛苦、残疾以及与该病有关的社会经济负担。在世卫组织全球布鲁里溃疡行动于2005年3月14~17日在瑞士日内瓦举行的年度会议上，商定了下列控制战略： 

●在社区级早发现病例，以及信息、教育和传播。 ●培训卫生工作者、学校教师和乡村卫生工作者。 ●病例管理（抗菌素、外科手术和预防残疾/康复相结合）。 ●实验室确认病例。 ●标准化记录和报告系统，利用BU 01和BU 02表格以及卫生绘图软件HealthMapper。 ●加强卫生设施。 ●监测和评价控制活动。

2007年2月发表了溃疡分枝杆菌完整的基因组序列，并且它将提供一个坚实的基础，有助于推进关于开发简单快速诊断检测、新药物治疗和疫苗的研究。溃疡分枝杆菌基因组测序已导致鉴定生成细菌内酯的基因，揭示细菌内酯是如何合成的。这一信息将有助于科学家开发方法阻止细菌内酯生成，可能为治疗布鲁里溃疡提供一种新的选择。

布鲁里溃疡研究有六项主要重点：传播方式；开发简单诊断检测；药物治疗和新的治疗方法；研制疫苗；社会和经济研究；以及确定发病率和患病率研究。

自1998年世卫组织参与布鲁里溃疡控制和研究以来，已引起对该病相当多的注意。许多流行国家、研究人员、非政府组织和捐助者正在从事各项活动以了解布鲁里溃疡。在世卫组织的协调下，在控制和研究方面正在取得稳定进展。世卫组织全球布鲁里溃疡行动年度会议正在吸引大量参与。这一会议提供一个作出重要政策决定的论坛以指导布鲁里溃疡控制和研究活动。 

目前一波对被忽视的热带病的兴趣无疑将促进布鲁里溃疡病更清晰的可见度并有助于吸引所需资源，以便加快开发诊断、治疗和预防新工具的研究工作。