难治、复发性急性白血病

难治性急性白血病的定义为：①用标准的诱导缓解方案治疗2个疗程未达部分缓解者。②首次缓解后6个月内复发者，又称早期复发。③首次缓解后6个月后复发，但用原诱导缓解方案再次治疗失败者。④多次复发者。

难治性急性白血病占全部初治病例的20%左右。难治性儿童急性淋巴细胞白血病最少，仅占5%左右。难治性成人急性淋巴细胞白血病占20%左右。难治性急性髓细胞白血病占30%左右。已经获得完全缓解的急性髓细胞白血病及成人急性淋巴细胞白血病患者，再经正规的缓解后治疗，最终仍有高达60%～80%的病例将复发，儿童急性淋巴细胞白血病则仅30%左右的病例复发。因此，整体上难治性急性白血病的最终比例高达70%～80%，换言之，单纯药物治疗获长期无病生存的急性白血病病例仅占20%～30%。

复发的定义：骨髓中白血病细胞超过5%，又称髓内复发；或出现骨髓以外部分的白血病病变，又称髓外复发（通常以中枢神经系统、睾丸白血病最为多见）。一般约50%的病例在缓解后的第一年内复发，而80%的病例都会在缓解后的第三年内复发，也就是说，3年时不复发，则复发的可能性已大大减少。此外，儿童病例髓内、髓外复发约各占50%，而成人患者则95%为髓内复发。

急性白血病发生难治、复发的主要原因是白血病细胞产生多药耐药，就是白血病细胞对一种药物产生耐药时，常对其他多种药物也发生耐药。产生多药耐药的主要原因是白血病细胞的细胞膜上生成一种特殊的糖蛋白，是一种药物泵，该泵可将进入细胞内的抗白血病药物不断地泵出细胞，造成白血病细胞内药物浓度大大下降，不足以杀灭白血病细胞。耐药又分为原发及继发两种类型。原发耐药的特征为化疗药物不能有效杀灭足够数量的白血病细胞，故不能达到完全或部分缓解。继发耐药则在无原发耐药的情况下，未被杀灭的白血病细胞快速增殖而复发，且再次治疗难以将其有效杀灭，无法获得第二次缓解。急性白血病的难治往往和原发耐药有关，而复发则往往和继发耐药有关。此外，部分难治病例也可能不是由于耐药导致的治疗失败，即诱导缓解治疗后骨髓中白血病细胞已大量减少，呈空虚状态，并由一些非造血细胞填充而未达缓解，过一段时间后，残留的白血病细胞经增殖而复燃，致治疗失败。

难治、复发的急性白血病预后差，仍用常规的化疗药物难以奏效，中数生存期（99例一组的患者中，按生存时间从长到短顺序排列，第50例患者的生存时间，即为中数生存期）仅7个月左右，3年存活率仅7%。

1.造血干细胞移植

目前已确定治愈难治、复发急性白血病的唯一方法是进行异体造血干细胞移植。当然在移植前仍应千方百计通过化疗使其获得完全缓解，否则移植的效果较差。如在完全缓解后移植，3年存活率可达30%以上。如年龄超过50岁，或无配型相合的供者，只能退而求其次，进行自体造血干细胞移植，条件是移植前必须达到完全缓解，否则宁可不进行移植。自体移植的效果远不如异体移植，3年存活率仅15%左右，略优于化疗。

2.加强化疗

（1）急性髓细胞白血病  大多主张采用大、中剂量阿糖胞苷，是常规剂量的数十倍，连用3天。也可同时再合用一种常规剂量的蒽环类药物，如柔红霉素或鬼臼类药物，如依托泊苷，或安吖啶，或左旋门冬酰胺酶，合用的药物通常连用3～5天。采用上述方案治疗的缓解率在50%左右，但缓解期均不长，大多数报告仅6个月左右。第二次复发后再次使用，则缓解率逐渐降低，缓解期也更短。此种方案的不良反应多而严重，死亡率可高达30%左右。

（2）急性淋巴细胞白血病  大多采用大、中剂量甲氨蝶呤，剂量为常规用量的100～300倍，仅用1天即为一疗程，且每次用毕后24小时即以四氢叶酸钙解救。缓解率也在50%左右。大、中剂量阿糖胞苷对难治复发的急性淋巴细胞白血病的疗效不如急性髓细胞白血病，缓解率仅30%左右。

此类患者经上述大、中剂量化疗后，一旦取得完全缓解，应尽快争取条件进行异体造血干细胞移植，否则缓解期有限。

3.选用新的高效、低毒化疗药物

近年来应用最多的是以氟达拉滨为核心药物的方案，它是一种核苷类抗肿瘤药，常和阿糖胞苷合用，二者有协同作用。同时再加用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），将白血病细胞从静止期动员进入细胞周期，以增加对化疗药物的敏感性。缓解率达60%左右，然缓解期仍短，无明显延长，因此缓解后同样应争取做异体造血干细胞移植。

4.加用耐药逆转药物

所谓耐药逆转药物是抑制白血病细胞膜表面的药物泵的表达和功能，以提高细胞内抗白血病药物的浓度，增加对白血病细胞的杀伤力。目前应用最多的是环孢菌素A，有效率在50%左右，缓解期也仅数月，效果并不理想。因其尚有肾毒性及免疫抑制作用，易增加感染，现应用不普遍。